Der Morbus Paget des Knochens ist eine chronische Erkrankung des ausgewachsenen Skeletts, bei der der Knochenumsatz in umschriebenen Arealen beschleunigt ist. Die normale Matrix wird durch weicheren und vergrößerten Knochen ersetzt. Die Erkrankung kann asymptomatisch bleiben oder zu allmählich auftretenden Knochenschmerzen oder Deformierungen führen. Die Diagnose wird durch Röntgenaufnahmen gestellt. Die Behandlung schließt symptomatische Maßnahmen und häufig Medikamente ein, gewöhnlich Bisphosphonate.
Etwa 2 bis 3% der Erwachsenen im Alter von > 55 Jahren in den Vereinigten Staaten leiden an der Paget-Krankheit, wobei Männer leicht überwiegen (1). Die Prävalenz der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu. Allerdings scheint die Gesamtprävalenz rückläufig zu sein. Am häufigsten tritt die Krankheit im Vereinigten Königreich und in europäischen Ländern wie Spanien, Frankreich und Italien sowie in Ländern auf, die von europäischen Einwanderern besiedelt wurden (z. B. Australien, Neuseeland, die Vereinigten Staaten und Kanada) (2, 3). Die Paget-Krankheit ist in den skandinavischen Ländern und Asien selten.
Allgemeine Literatur
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease.F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Veröffentlicht am 22. August 2019. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Ätiologie der Paget-Krankheit des Knochens
Ungefähr 10% der Patienten mit Morbus Paget haben Mutationen des SQSTM1(Sequestosom-1)-Gens, die zu einer erhöhten Aktivität des Nuklearfaktors Kappa-B führen, was die Osteoklastenaktivität erhöht (1, 2). Es wurden mehrere andere Mutationen im Zusammenhang mit der Paget-Krankheit identifiziert, von denen viele den RANK-Signalweg (Rezeptoraktivator des Nuklearfaktors Kappa-B) beeinflussen, der für die Bildung und Aktivität von Osteoklasten entscheidend ist.
Eine virale Ätiologie, wie z. B. Masern, wurde vorgeschlagen, weil im Elektronenmikroskop nukleare Einschlüsse in erkrankten Osteoklasten gefunden wurden, die denen ähneln, die man in mit Paramyxovirus infizierten Zellen sieht. Obwohl eine virale Ursache nach wie vor umstritten ist, wird vermutet, dass bei genetisch prädisponierten Patienten ein noch nicht identifiziertes Virus eine abnorme Osteoklastenaktivität auslöst.
Literatur zur Ätiologie
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
Pathophysiology of Paget Disease of Bone
Jeder Knochen kann an der Paget-Krankheit beteiligt sein. Die am häufigsten betroffenen Knochen sind das Becken, der Oberschenkelknochen und der Schädel. Andere weniger häufig betroffene Knochen sind Tibia, Wirbel, Schlüsselbein und Humerus.
Der Knochenstoffwechsel ist an den betroffenen Stellen erhöht. Paget-Läsionen sind metabolisch aktiv und stark vaskularisiert. Die extrem aktiven Osteoklasten sind häufig groß und enthalten viele Kerne. Die osteoblastische Reparatur ist ebenso überschießend und verursacht grob gewobene, verdickte Lamellen und Trabekel. Diese abnorme Struktur schwächt den Knochen, trotz Knochenvergrößerung und Knochensklerose.
Symptome und Anzeichen von Paget-Krankheit des Knochens
Die Paget-Krankheit des Knochens ist in der Regel asymptomatisch. Wenn Symptome auftreten, entwickeln sie sich schleichend, mit Schmerzen, Steifigkeit, Müdigkeit und Knochendeformation. Knochenschmerzen sind stechend, tief und gelegentlich sehr stark, manchmal nachts stärker ausgeprägt. Der Schmerz kann auch durch eine Nervenkompression oder Arthrose entstehen.
Wenn der Schädel betroffen ist, können die Anzeichen eine Vergrößerung des Schädels nach vorne (frontale Vorwölbung), erweiterte Kopfhautvenen und sensorineurale Schwerhörigkeit auf einem oder beiden Ohren sein. Zu den Symptomen können Schwindel, Kopfschmerzen und Hörstörungen gehören. Deformierungen können durch die Verbiegung der langen Knochen oder durch eine sich entwickelnde Arthrose entstehen. Pathologische Frakturen können die Erstmanifestation darstellen. Bei neu auftretenden oder starken Schmerzen an einer Stelle des pagetischen Knochens sollte an ein Osteosarkom gedacht werden.
Frontale Vorwölbung bei Morbus Paget
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Verkrümmung der Tibia bei Morbus Paget
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Komplikationen
Die häufigste Komplikation der Paget-Krankheit des Knochens ist
Arthrose
Arthrose tritt bei bis zu 50% der Patienten auf und entwickelt sich in den Gelenken neben dem betroffenen Knochen. Eine pathologische Fraktur ist auch häufig aufgrund von fokalen Bereichen von geschwächten Knochen.
Der zu stark gewachsene Knochen kann Nerven oder andere Strukturen, die die schmalen Foramina passieren, komprimieren. Eine Spinalstenose oder Kompression des Rückenmarks kann auftreten.
Zu den seltenen Komplikationen gehört die Transformation zum Osteosarkom < 1% der Patienten. Stark vaskularisierte Knochen können während einer orthopädischen Operation übermäßig bluten. Sehr selten entwickelt sich eine Hyperkalzämie bei immobilen Patienten; eine Hyperkalzämie bei ambulanten Patienten deutet jedoch auf die Koexistenz von Hyperparathyreoidismus hin. Es wurde über Herzinsuffizienz mit hoher Leistung aufgrund großer oder zahlreicher hypervaskulärer Läsionen berichtet.
Diagnose von Paget-Krankheit des Knochens
Röntgenaufnahmen
Erhöhte alkalische Phosphatase im Serum oder andere Marker eines erhöhten Knochenumsatzes
Skelettszintigraphie, um das Ausmaß und den Ort der Krankheit festzustellen
Folgende Befunde begründen bei Patienten den Verdacht auf Morbus Paget:
ungeklärte Knochenschmerzen oder Deformierungen
verdächtige Röntgenbefunde
Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum bei Labortests, die aus anderen Gründen durchgeführt wurden, insbesondere wenn die 5'-Nukleotidase oder die Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) aus der Leber normal ist
Besteht der Verdacht auf Morbus Paget, sollten Röntgenbilder und Serumspiegel von alkalischer Phosphatase, 25OH-Vitamin D, Kreatinin, Kalzium und Phosphat angefertigt werden.
Zu den charakteristischen Laborbefunden gehören erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Serum (erhöhte anabole Aktivität der Knochen), aber in der Regel normale Serum-Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), 5'-Nukleotidase und Serumphosphatwerte. Der Kalziumspiegel im Serum ist in der Regel normal, kann aber im Rahmen einer Immobilisierung erhöht sein. Liegt eine Hyperkalzämie vor, sollte der Patient auf einen gleichzeitigen Hyperparathyreoidismus untersucht werden. Wenn die alkalische Phosphatase nicht erhöht ist, oder unklar ist, ob die Erhöhung aus dem Knochen kommt (d. h. wenn die Gamma-Glutamyltranspeptidase im Verhältnis zur alkalischen Phosphatase erhöht ist), kann die knochenspezifische alkalische Phosphatasefraktion bestimmt werden. Serummarker des Knochenumsatzes wie Prokollagen Typ I intaktes N-terminales Propeptid (PINP) und C-Telopeptid-Cross-Links (CTX), können erhöht sein. Vor der Behandlung symptomatischer Patienten mit Bisphosphonaten sollten der 25OH-Vitamin-D-Spiegel und das Kreatinin überprüft werden.
Eine Bestätigung durch Röntgenaufnahmen ist erforderlich, um die Diagnose zu sichern. Charakteristische Röntgenbefunde sind eine abnorme Architektur mit groben Trabekeln sowie kortikale Verdickung und Sklerose. Der betroffene Knochen kann vergrößert sein, und die seitlichen Läsionen der Tibia oder des Femurs können zu einer Verkrümmung führen. Nach der Röntgendiagnose des Paget-Syndroms sollte eine Radionuklid-Knochenszintigraphie mit Technetium-markierten Phosphonaten durchgeführt werden, um das Ausmaß der Knochenbeteiligung zu bestimmen. Allerdings sollte in Fällen von diagnostischer Unsicherheit eine Biopsie durchgeführt werden, um eine mögliche metastatische Erkrankung auszuschließen. Eine Biopsie ist auch bei Patienten mit bekannter pagetischer Knochenbeteiligung angezeigt, bei denen sich die Symptome an der betroffenen Stelle verschlimmern, um ein Osteosarkom oder einen anderen Tumor (z. B. einen Riesenzelltumor des Knochens) auszuschließen.
Röntgenaufnahme des Schädels bei Morbus Paget
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Röntgenaufnahme des Beckens bei Morbus Paget
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Tipps und Risiken
Bei älteren Erwachsenen mit erhöhter AP, aber normalem GGT-Spiegel ist an Morbus Paget des Knochens zu denken.
Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens
Unterstützende Maßnahmen bei Symptomen und Komplikationen
Bisphosphonate, wenn die Knochenerkrankung symptomatisch oder in komplikationsgefährdeten Knochen aktiv ist
Die unterstützende Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens umfasst Analgetika oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) gegen Schmerzen. Orthopädische Hilfsmittel können Gangabnormalitäten durch Verbiegung der unteren Extremitäten ausgleichen. Bei manchen Patienten bedarf es der chirurgischen Intervention (z. B. Hüft- oder Kniegelenkersatz, Dekompression des Knochenmarks). Eine Gewichtsabnahme sollte angestrebt und Bettruhe vermieden werden.
Lokalisierte, asymptomatische Erkrankungen müssen möglicherweise nicht behandelt werden.
Pharmakologische Therapie
Eine pharmakologische Therapie ist angezeigt, um Schmerzen zu behandeln, die eindeutig auf einen pagetischen Prozess und nicht auf eine andere Ursache (z. B. Arthrose) zurückzuführen sind. Darüber hinaus empfehlen einige Leitlinien (1) die Behandlung von
Komplikationen verhindern oder ihr Fortschreiten verzögern (z. B. Hörverlust, Deformierung, Osteoarthritis, Paraparese oder Paraplegie im Zusammenhang mit Morbus Paget der Wirbelkörper oder andere neurologische Defizite), insbesondere bei einem chirurgischen Kandidaten in schlechter Verfassung
Vorbeugung oder Minimierung von Blutungen, wenn ein orthopädischer Eingriff an einer Stelle mit pagetischer Beteiligung geplant ist
Eine übermäßige Osteoklastenaktivität unterdrücken, wenn die alkalische Phosphatase im Serum (knöchernen Ursprungs) > 2-Fache des normalen Wertes beträgt, auch bei Fehlen von Symptomen.
Obwohl das Fortschreiten der Krankheit durch Medikamente verlangsamt werden kann, werden bestehende Defizite (z. B. Deformierung, Arthrose, Hörverlust, Nerveneinklemmung) nicht rückgängig gemacht.
Zur Behandlung des Paget-Syndroms stehen mehrere antiresorptive Wirkstoffe zur Verfügung, die die Osteoklastenaktivität unterdrücken und die Knochenschmerzen verringern.
Bisphosphonate sind die Arzneimittelklasse der Wahl. Die Amino-Bisphosphonate (Bisphosphonate mit einem zusätzlichen Stickstoffatom) unterdrücken die Marker der Krankheitsaktivität wirksamer und bieten eine längere Ansprechzeit. Unter diesen Mitteln wird Zoledronsäure gemäß den professionellen Leitlinien (1, 2) als Erstlinientherapie für die Paget-Krankheit des Knochens empfohlen, während andere Aminobisphosphonate (wie Alendronat, Risedronat und Pamidronat) als Zweitlinie gelten, und die einfachen Bisphosphonate (Bisphosphonate ohne zusätzliches Stickstoffatom, wie Tiludronat und Etidronat) als Drittlinientherapie betrachtet werden. Zoledronsäure und Pamidronat werden intravenös verabreicht, während alle anderen Bisphosphonate oral eingenommen werden. Hypokalzämie nach Zoledronsäure wurde bei Serumspiegeln von 25OH-Vitamin D ≤ 10 ng/ml berichtet, und ein Spiegel von > 25 ng/ml wird empfohlen, um das Risiko einer Hypokalzämie zu verringern.
Synthetisches Lachscalcitonin ist eine Alternative zu den Bisphosphonaten bei Patienten mit Intoleranz oder Resistenz auf diese. Fallberichte deuten darauf hin, dass Denosumab auch eine Alternative zu Bisphosphonaten sein kann (3); es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um seine routinemäßige Anwendung zu unterstützen.
Da der Knochenumsatz erhöht ist, sollten die Patienten eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sicherstellen, häufig werden Nahrungsergänzungsmittel benötigt.
Literatur zur Behandlung
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Reid IR, Lyles K, Su G, et al: A single infusion of zoledronic acid produces sustained remissions in Paget disease: Data to 6.5 years. J Bone Miner Res 26(9):2261–2270, 2011. doi: 10.1002/jbmr.438
3. Reid IR, Sharma S, Kalluru R, Eagleton C: Treatment of Paget's disease of bone with denosumab: Case report and literature review. Calcif Tissue Int 99(3):322–325, 2016. doi: 10.1007/s00223-016-0150-6
Wichtige Punkte
Die Paget-Krankheit des Knochens ist eine oft asymptomatische Anomalie des Knochenstoffwechsels, insbesondere bei älteren Erwachsenen.
Komplikationen können Osteoarthritis, Frakturen, neurale Kompression, Osteosarkom und selten Hyperkalzämie sein.
Eine Bestätigung der Diagnose erfolgt in der Regel durch Röntgenaufnahmen, die Befunde zeigen wie Knochensklerose, grobe kortikale Trabekel oder kortikale Verdickung sowie Verformung oder Verdickung des Knochens.
Die Erstlinienbehandlung erfolgt mit Bisphosphonaten, vorzugsweise Zoledronsäure.
